研究进展4结核性脑膜炎药物治疗现状

2.3耐药结核性脑膜炎的治疗

由于结核性脑膜炎脑脊液结核培养的阳性率较低且结果耗时较长，因此在很长一段时间里，无法通过药敏试验指导临床用药，也无法评估耐药性在结核性脑膜炎预后不良中的作用[28]。随着结核液体培养系统MGIT的广泛使用，结核培养的阳性率增高，方有可能对结核性脑膜炎的耐药性及时进行评估[23]。根据耐药种类的不同，耐药结核可以分为多耐药结核病（MDR-TB,MutipleDrugResistantTB）、泛耐药结核（XDR,XDR-TB,ExtensiveDrugResistantTB）和极端耐药结核。多耐药结核（MDR）指至少对异烟肼和利福平的两个一线抗结核药物一种耐药；泛耐药结核（XDR）是除耐多药结核之外，对任何氟喹诺酮类药物以及三种二线注射药物（硫酸卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中至少一种耐药的结核[29,30]。XDR的治愈率和存活率较MDR更差。对于经典四联抗结核治疗联合喹诺酮类药物效果不佳时，应考虑是否使用二线抗结核药物或正在研制的新型抗结核药物[11]。但与耐药肺结核不同，耐药结核性脑膜炎的治疗必须考虑到药物透过血脑屏障进入脑脊液的能力差异[31]（表3）。

表三抗结核药物的药代动力学和脑脊液穿透率.

抗结核药

活性

正常BBB(%)

炎症BBB(%)

抗结核药

活性

正常BBB(%)

炎症BBB(%)

一线抗结核药

异烟肼

杀菌

90–95

90–

二线抗结核药

乙硫异烟胺

杀菌

80%–95%

利福平

杀菌

5–25

90–

环丝氨酸

抑菌

40–70

吡嗪酰胺

杀菌

95–

90–

阿米卡星

杀菌

10–25

链霉素

抑菌

20–25

20–25

卷曲霉素

抑菌

未知

乙胺丁醇

抑菌

10–50

30-50

对氨基水杨酸

抑菌

极低

10-50

环丙沙星

杀菌

15–35

胺苯硫脲;

抑菌

未知

左氧氟沙星

杀菌

60–80

利奈唑胺

杀菌

80–

莫西沙星

杀菌

70–80

美罗培南

杀菌

80–

改编自TuberculousMeningitis:DiagnosisandTreatmentOverview.TubercResTreat.;:.

2.3.1氟喹诺酮类(fluoroquinolone)

氟喹诺酮类药物是通过抑制细菌细胞中的DNA促旋酶（拓扑异构酶Ⅱ）和拓扑异构酶Ⅳ而产生杀菌活性，早期认为主要针对革兰氏阳性菌。近期研究发现，多种氟喹诺酮类药物，包括莫西沙星、左氧氟沙星、环丙沙星和加替沙星等均具有高效的抗结核作用。且多数氟喹诺酮类药物容易穿过血脑屏障，因此是很有潜力的结核性脑膜炎治疗药物［1,2,21,22］。最新的两个临床研究都是证明了喹诺酮类药物的有效性，其中一个是对61名结核性脑膜炎患者在传统四联抗结核治疗的同时，使用环丙沙星(mg/12h)，左氧氟沙星(mg/12h),或加替沙星(mg/12h)[21]。其中左氧氟沙星穿过血脑屏障的能力最强，因此更为推荐。而环丙沙星透过血脑屏障能力最弱，应避免使用。另外一个来自印度尼西亚的研究，对于在强化治疗期（2周内），在常规异烟肼和吡嗪酰胺基础上，大剂量利福平（mg/d）联合莫西沙星（mg/d）治疗效果最佳，半年生存率在80%左右。作用明显优于强化期合用mg的莫西沙星[33]。目前莫西沙星和左氧氟沙星已经作为基础抗结核治疗效果不佳时添加的首选药物，也有不少研究直接使用氟喹诺酮类药物替代链霉素和乙胺丁醇作为强化治疗阶段的第四个药[1,2,34]。

2.3.2注射用抗结核药（第二组）

注射用抗结核药物包括链霉素、卡那霉素、阿米卡星（Amikacin,又叫丁胺卡那霉素）和卷曲霉素，均属于氨基糖甙类抗生素。但是该组抗结核药物难以通过正常的血脑屏障，因此只有在脑膜炎症反应剧烈时才考虑使用（强化期治疗）。而且虽然链霉素是传统敏感结核治疗的首选药物，但因为耳毒性副作用太大，在临床使用中受到限制。而本组其他药物，卡那霉素毒副作用太强，不建议长期使用，因此在结脑中效果如何难以评判。卷曲霉素研究尚少，还不明确其对结脑的治疗效果[36]2,。

阿米卡星副作用类型和链霉素相似，但发生的几率和程度均要减轻不少，因此常作为链霉素的替代药物进行使用。WHO已将阿米卡星推荐为耐药结核治疗的主要药物，用量为15mg/Kg,肌注或静脉均可。山西省结核研究中心康世峰的研究表明强化治疗期，HRZ三联抗结核治疗联合阿米卡星优于单独三联或联合链霉素治疗，可以快速控制病情，明显缩短病程，且副作用较小[36,37]。

除了静脉给药外，阿米卡星还被经常用作鞘内注射。常为阿米卡星（50-mg）联合地塞米松5mg使用，每周2-3次[38]。

2.3.3口服抑菌二线抗结核药（第4组）

口服抑菌二线抗结核药包括乙硫异烟胺（Eto），丙硫异烟胺（Pto），环丝氨酸（Cs），特立齐酮（Trd）和对氨水杨酸（PAS）。乙硫异烟胺(丙硫异烟胺)和环丝氨酸都具有良好的脑膜渗透性，但是环丝氨酸对中枢神经系统损害较大，不适合用于结脑治疗[32]。。

（１）乙硫异烟胺（丙硫异烟胺）：尽管对结核分枝杆菌只有抑菌作用，但是口服吸收好，透过血脑屏障能力较强，血和脑脊液中浓度几乎相当，因此可以作为不能耐受或者对利福平、吡嗪酰胺耐药患者的维持期治疗。乙硫异烟胺通常为10～15mg(kg·d)，每天最大量不超过mg，疗程6个月[32]。

（２）环丝氨酸：透过血脑屏障能力很强，脑脊液中的浓度与血清浓度相当（80％～％），结脑急性期脑膜炎症时更高。但因对神经系统有毒性作用，因此结脑患者慎用，有癫痫的患者禁用[32]。

（３）对氨水杨酸（PAS）：不能透过正常的血脑屏障，仅在脑膜炎急性期，部分通过血脑屏障进入脑脊液，因此可以作为强化期治疗效果不佳时的辅助治疗[2,13]。

2.3.4疗效不确切的抗结核药物（第5组）

疗效不确切的抗结核药物种类繁多，之所以称作疗效不确切，并非其抗结核效果不好，而是在研发之初没有作为抗结核药物，而至今也没有大规模临床研究其抗结核效果。而且值得注意的是，多数疗效不确切的结核药物是临床常用的抗生素，因此往往患者自诉未进行抗结核治疗，但可能已经使用了该类药物，如阿莫西林/克拉维酸（Amx/Clv）、克拉霉素（Clr）、利奈唑胺（Lzd）、亚胺培南（Lpm）。因此使得结脑临床表现不典型，也容易误认为患者未经抗结核治疗即可缓解，从而轻易排除结核性脑膜炎的诊断，导致患者病情迁延不愈，甚至顿挫发展。因此对于既往使用过上述药物的患者，不能因为没有进行过规范化抗结核治疗好转就排除结核的诊断[11]。结核性脑膜炎患者二线或其他抗结核药物的使用除了考虑药物对血脑屏障的通透性和对机体的毒性以外，费用昂贵往往是限制其广泛使用的主要原因之一。

（1）利奈唑胺（Linezolid，Lzd）

利奈唑胺（商品名斯沃）是由人工合成的恶唑烷酮类抗菌药物，发现之初主要用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染。但在研发过程中，即发现利奈唑胺对结核菌有效。加之，利奈唑胺穿过血脑屏障的能力很强，因此十分适合结核性脑膜炎的治疗。因此尽管利奈唑胺的说明书中并无抗结核作用的描述，现国内外已有多项研究表明，对于重症结核性脑膜炎患者，使用利奈唑胺可以明显降低死亡率、改善预后。因此建议对难治性或耐药性结核性脑膜炎可以考虑添加利奈唑胺[38,39]。常规用量为～mg/d，不宜超过mg/d。目前限制利奈唑胺广泛使用的最大问题是其价格。

（2）β-内酰胺抗生素和β内酰胺酶抑制剂的联合使用

β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素（阿莫西林、氨苄西林）、头孢菌素及碳青霉烯类抗生素[美罗培南（meropenem）]。由于结核分枝杆菌能产生β-内酰胺酶，因此通常认为β-内酰胺抗生素对结核无效。但是最近的研究发现，将β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂[克拉维酸（clavulanate）或舒巴坦]联合使用时，可以提高该类抗生素的抗结核作用。目前常用的组合包括：美罗培南-克拉维酸；阿莫西林-克拉维酸、哌拉西林-他唑巴坦等。阿莫西林-克拉维酸虽然价格便宜，体外抗结核作用明确，但阿莫西林透过血脑屏障能力较弱，不适合结核性脑膜炎的治疗。而美罗培南和克拉维酸穿过血脑屏障的能力较强，有望成为重症或难治性结核性脑膜炎的备选方案[40,41]。

（3）多西环素（Doxycycline，DCC），又称强力霉素

是四环素类的广谱抑菌药，高浓度具杀菌作用，对革兰氏阳性菌作用明显，曾广泛用于治疗非结核分枝杆菌性疾病。最近的研究发现，多西环素可以通过抑制基质金属蛋白酶-1(MatrixMetalloproteinase-l,MMP-1)的作用阻断结核分枝杆菌的扩散，因此正在评估其在肺结核及其他肺外结核中的使用效果。而多西环素透过血脑屏障能力较强，也被广泛用于布氏杆菌、立克次氏体和钩端螺旋体引起的脑膜炎，因此也成为结核性脑膜炎治疗的一种潜在药物[42]。

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