▲作者ZariaGorvett/10/28（图片来源：IrynaVeklich/GettyImages）
年，加斯顿·雷蒙（GastonRamon）开始了一项实验，甚至他自己也形容该实验“有点意思”。
几年前，这位法国兽医在马身上试用一种新的白喉疫苗时意外地发现：一些动物的注射部位会出现恶心的脓肿，而这些动物也往往会产生更强的免疫反应。这让他开始思考——他还可以在疫苗中添加什么来促使这种情况的发生？
在接下来的一年里，雷蒙测试了一系列奇怪的原料，看起来就像是他家橱柜里碰巧有的东西。与白喉疫苗一起，他给那些倒霉的动物患者注射了木薯、淀粉、琼脂、卵磷脂（一种常见于巧克力中的油乳剂），甚至面包屑。
实验是成功的。那些注射了“雷蒙混合物疫苗”的动物，比那些只注射不含这些添加物的疫苗的动物所产生的抗体要多得多，这表明混合物疫苗能更好地预防白喉。
于是“佐剂”这个领域就此诞生。以拉丁语“adjuvare”命名，意为“帮助”或“援助”，这些物质可以添加到疫苗中使其更有效。时至今日，它们仍被广泛地使用，而且它们如今的“怪异”程度丝毫不亚于它们最初的样子。
地球上最常用的佐剂是铝。这种化学物质存在于大多数疫苗中，包括白喉、破伤风和百日咳（DTP）疫苗，以及预防甲型肝炎、乙型肝炎、人乳头瘤病毒（HPV）、日本脑炎、B型脑膜炎、炭疽、肺炎球菌和乙型流感嗜血杆菌的疫苗。金属铝和疫苗混合物被注射到体内后，铝被发现可以有效地刺激受损细胞产生一系列激活抗原递呈细胞-树突细胞的物质，从而刺激并加强主体的免疫反应。
其他受欢迎的佐剂包括角鲨烯，一种从鲨鱼肝脏中提取的油性物质，以及皂树树皮的提取物——南美洲印第安部落的马普切人有用它来制作肥皂的传统，因为它的树皮可以制成粉末，与水混合形成泡沫。最新的佐剂，尚未获得许可，但也许是所有佐剂中最为奇怪的，比如游离的“细菌尾巴”或者叫做鞭毛蛋白，和用革兰氏阴性细菌的空壳制成的“细菌幽灵”。无论是鞭毛蛋白还是细菌空壳，都含有可以加强主体免疫原性的细菌抗原成分。
据估计，疫苗每年可挽救至万人的生命，并可预防终身残疾。没有人能确切地量化在这些成就中有多少要归功于疫苗佐剂。但是，通过佐剂增强人体接种疫苗后产生的反应，可以使疫苗更有效，并能更持久地保护人体。一些统计数据中显示，例如老年人，如果不使用佐剂，某些疫苗根本无法在他们体内发挥作用。
▲20世纪20年代，法国兽医加斯顿·雷蒙（GastonRamon）在佐剂的早期实验中使用了家用主食，包括面包屑（图片来源：Burcu-Atalay-Tankut/Getty-Images）
“如果没有佐剂，抗体通常会在几周或几个月后消失。”大连理工大学化学工程师孙冰冰说，“但如果使用佐剂，它们可能会持续几年。”他举了一些乙肝疫苗的例子。“如果不添加佐剂，抗体的产量将非常非常低。不含佐剂的疫苗通常很难有效地激发保护性抗体的产生。”
一个多世纪以来，为什么这些看似随机的成分对疫苗如此重要一直是个谜。现在科学家们正竞相揭开他们的秘密。
01
由一则谣言展开的研究：佐剂登场
首先，尽管“疫苗添加剂”的概念听起来可能令人担忧，但它们在疫苗中所占比例是极其微量的。在典型的疫苗剂量中，铝的含量只有0.2mg，还不及一粒罂粟籽的重量。重要的证据是佐剂不会导致严重的副作用，且安全性是佐剂被广泛使用的先决条件。
早在20世纪70年代，一位儿科神经学家在英国皇家医学会发表了一次演讲，引起了长达10年的争议。约翰·威尔逊声称有36名儿童患有脑损伤，并错误地将致病原因归咎于百日咳疫苗。
这个故事被记者们发现，没过多久就成了一桩丑闻——充斥在黄金时段的特别报道和头版头条中。在接下来的几年里，百日咳疫苗在英国的接种率下降了一半以上，而在一些国家则完全停止了。
尽管一些初步的研究似乎表明两者之间存在联系，但这些研究的有效性一直受到质疑，随后一些大规模研究都未能找到足够的证据来支持这一观点。但是疫苗确实会产生一些轻微的直接的副作用，比如发烧，但更严重的副作用被认为是极其罕见的。
然而，百日咳疫苗的“丑闻”确实促使了科学家们努力寻找制造疫苗的新方法。
在此之前，大多数疫苗都是用活性微生物制造的。它们被制成减毒活疫苗，其传染性和危害性被降低，但同时仍能引发机体的免疫反应。而另一些则通过对病毒或细菌进行灭活处理后，制成灭活疫苗。百日咳疫苗属于后者，与破伤风和白喉（DTwP）疫苗一起使用。
▲疫苗中的铝总是以氢氧化铝等盐的形式存在（图片来源：Kwhisky/GettyImages）
由于模拟了自然感染，注射这些疫苗后有时会伴有暂时的症状。就像自然感染一样，它们在产生免疫力方面非常有效，通常会引发持续数十年的强效免疫反应。许多含有活性微生物的疫苗也提供了一种意外的额外保护，能够防止其他不相关疾病的感染，人们至今仍受益于这种保护。
新的疫苗制造系统是不同的。百日咳恐慌过后，科学家们开始倾向于在疫苗中只包括微生物的某些能够产生免疫反应的关键部分，例如微生物产生的毒素或其表面的组分。这些新疫苗同样安全，而且接种起来也舒服得多，但这里有个“陷阱”。
以这种方式制造疫苗意味着它们的“免疫原性”较低——它们提供的保护没有那么强大，持续时间也不长。为了克服这个问题，科学家们转向佐剂的研究。
02
奇怪但却最常见的佐剂：铝
铝不仅是最常见的佐剂，而且是最古老的佐剂之一。
就在雷蒙发现他的马对添加烹饪成分的疫苗反应更好的不久之后，英国免疫学家亚历山大·格伦尼（AlexanderGlenny）又有了另一个意外发现。年，他的团队试图纯化白喉菌产生的毒素，以降低其在体内的被降解的速度。希望这能使它在注射部位停留更长时间，并产生更强的免疫反应。
为了达到这个目的，格伦尼尝试使用铝盐（Aluminium）。传说铝盐恰好是他在自己的化学货架上看到的第一样东西——谁知道呢，也许是按字母顺序排列的。但是，当他用新制备的白喉毒素接种豚鼠时，意想不到的事情发生了。那些注射了毒素和铝盐的豚鼠比那些只注射毒素的豚鼠产生了更强的免疫力，并不是因为毒素更纯净，是他们对铝本身产生了反应。
直到今天，疫苗中的铝总是以盐的形式存在。这些物质包括氢氧化铝(通常用作缓解消化不良和胃灼热的抗酸剂)、磷酸铝(常用于牙科粘合剂)和硫酸铝钾(有时在发酵粉中发现)。
格伦尼本人认为，铝盐通过与疫苗的主要成分结合，也就是与病原体相似的部分，来帮助疫苗缓慢地进入免疫系统。这可能会延长免疫系统的反应时间，从而导致更强的免疫力。
但这个想法已经过时了，事实证明真实情况要复杂得多。
一种理论认为，铝盐的毒性恰恰是它们起作用的原因。它们会导致受损细胞释放尿酸，从而激活通常与损伤相关的免疫反应。免疫细胞聚集到这个部位，并开始产生抗体——看，疫苗已经起作用了。
另一种观点是，一种叫做“Nalp3”的受体可能在其中发挥了核心作用。8年，耶鲁大学的理查德·弗莱威尔（RichardFlavell）领导的团队进行的一项研究显示，研究人员给体内利用基因改造技术敲除NalP3的转基因老鼠注射了含铝的疫苗。他们的免疫反应几乎不存在。然而，当他们尝试使用一种含有不同的佐剂（一种含有矿物油乳剂的佐剂）的疫苗时，这些动物照常产生抗体。
▲一种从鲨鱼肝脏中提取的油，是一种主要角鲨烯的关键成分（图片来源：Wildstanimal/GettyImages）
这表明，在普通小鼠（和人类）中，疫苗中的铝是通过激活Nalp3受体发挥作用的，Nalp3受体充当一种危险信号开关，向免疫系统的其他部分发出警报。一旦免疫部队到达，它们会帮助产生更强的反应，疫苗也会产生更大的影响。
事实上，虽然有许多不同类型的佐剂，以及许多不同的潜在机制，但它们如何作用的核心似乎在于佐剂吸引免疫系统的注意，加强机体对于类似病原体的记忆。
以角鲨烯为例，角鲨烯是鲨鱼肝脏中提取的油，也是佐剂“MF59”的关键成分。它已经被添加到季节性流感疫苗中，目前正在研究是否可用于新冠肺炎疫苗。但这引起了一些争议，此前有报道称，如果大规模生产这种疫苗，给全球人口都注射一剂，需要宰杀约25万只濒危鲨鱼——当然，这一预估仍有待商榷。
MF59的一种作用方式被认为是通过触发临近的细胞释放趋化因子（信号化学物质），从而刺激其他细胞产生更多的趋化因子。最终，这种级联反应吸引了免疫细胞，这些细胞吸收了疫苗——也包括带有疫苗中的类似的抗原的可识别部分的可致病的病原体——这些抗原被输送到淋巴结，淋巴结将病原体过滤出体外并帮助识别感染。
03
更科学也更奇怪了：新一代佐剂构想
“在疫苗行业，人们非常保守，”孙冰冰说，“因此，每当他们试图为新型疫苗寻找佐剂时，被调查的大多数都是传统佐剂，我们知道这些佐剂是安全有效的。”
然而，科学家们开始怀疑，他们是否能找到比20世纪20年代和50年代那些偶然发现的佐剂更好的东西，那些佐剂是在DNA结构还未知的时候，或人类登上月球之前发现的，那时还没有计算机或是只有像房子那么大的计算机。
▲可以使用像沙门氏菌的部分成分制造疫苗（图片来源：alissaeckert/SciencePhotoLibrary/GettyImages）
寻找更好的疫苗佐剂尤为重要，因为最易感染的人对疫苗的反应也往往最弱。例如，一种流感疫苗在降低65岁以上“体弱”人群需要住院治疗的有效率为58%，但对那些健康壮年的人群的有效率为77.6%。
已经有人担心，针对新冠肺炎的疫苗可能就是这种情况，80岁以上的人群对于疫苗产生较弱的免疫保护反应而感染新冠肺炎，进而造成死亡的可能性是50岁以下体格较为健壮的人群的数百倍。
随着全球高龄者数量的不断增加，这些问题只会变得更糟。新一代佐剂有望使现代疫苗更加有效。
一种候选佐剂是鞭毛蛋白。它存在于沙门氏菌等细菌中，它们利用尾巴（即鞭毛）推动自身活动。有时它们是直接从细菌中分离这种结构蛋白而产生的，不过最近在转基因细胞中培育这种蛋白已经变得很普遍了。
鞭毛蛋白还没有获准用于任何人类疫苗，但它在临床试验中显示出了令人鼓舞的结果。
在自然感染细菌的过程中，这种蛋白质与免疫细胞表面的受体结合。这就像是一个信号，促使更多免疫细胞聚集到该部位，从而产生保护性反应。从理论上讲，疫苗中含有这种蛋白被注射到人体内后，也会发生这种情况。与其他佐剂一样，它能引起免疫系统的注意，加强疫苗的作用。
所谓的“细菌幽灵（BacterialGhosts）”是另一种可能佐剂，由细菌的空壳组成。通过分裂开的细菌细胞，比如大肠杆菌的细胞，可以获得单独的细菌外壳，通常包括结构膜蛋白、黏附蛋白、细菌脂多糖，以及细胞壁成分。这种佐剂本身就具有免疫原性，会激发机体产生更强的化学信号，这些信号会向免疫细胞发出求救信号，从而增强免疫系统对于细菌空壳混合的疫苗的反应。
“佐剂的开发（和疫苗开发一样）是一项繁琐的工作。”孙冰冰说，“你必须确保它的安全性和有效性，而这需要时间。对于传统疫苗，我们通常需要大约10-12年的时间才能获得疫苗许可。”
在加斯顿·雷蒙尝试用面包屑将近一个世纪之后，佐剂的世界可能即将迎来一次现代化的变革，而新一代佐剂或许看起来还是会和初代佐剂一样“怪异”。
本文为编译文章。
原标题：Thestrangeingredientsfoundinvaccines
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