中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）作者：杨洁，张利平，陈天怡， 李欣，王晓飞，付晨作者单位：医院肾内科本文刊登于《中国实用内科杂志》年第40卷第11期病案报告栏目DOI：10./j.nk117引用本文：杨洁，张利平，陈天怡，等.低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂治疗肾性贫血1例报告[J].中国实用内科杂志,,40(11):-.关键词：慢性肾脏病；贫血；炎症；低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂Keywords：chronickidneydisease；anemia；inflammation；hypoxiainduciblefactors-prolylhydroxylaseinhibitor慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）已成为影响我国公众健康的主要疾病之一，给患者本人带来极大健康威胁，同时也带来沉重的社会、经济负担。贫血是慢性肾脏病患者最常见的并发症，随着重组人红细胞生成素（rHuEPO）及铁剂的应用，极大地改善了CKD患者贫血治疗的效果，但仍有5%~10%的患者尽管使用了较大剂量的红细胞生成素（EPO）仍不能达到推荐的血红蛋白目标值[1]。本文介绍1例高龄老年规律血液透析患者，贫血难以纠正，应用静脉铁剂、大剂量EPO、输血等无显效，频繁住院，医疗花费巨大，应用低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxiainduciblefactorsprolylhydroxylaseinhibitor，HIF-PHI）后，贫血和生活质量得到明显改善，现予以经验分享并进一步探讨HIF-PHI在慢性肾脏病人群中的优势。1病历资料患者女，81岁，因“血糖高40余年，蛋白尿24年，肾衰9年，发热伴贫血难纠正5个月”于-04-29入院。患者40余年前诊断为2型糖尿病，24年前因水肿发现显性蛋白尿，9年前血肌酐升高，血压高较前难控制，诊断为糖尿病肾病，血肌酐逐年升高，4年前水肿加重伴静息时气促，血肌酐升高至μmol/L，进入规律血液透析，肾性贫血应用促红细胞生长素（EPO）~U/周，蔗糖铁~mg/月，维持血红蛋白（Hb）~g/L，铁蛋白~μg/L，血清铁5.2~16.7μmol/L，总铁结合力27.6~39μmol/L，转铁蛋白饱和度17%~27%。2年前双下肢动脉硬化闭塞合并右足趾干性坏疽，行下肢动脉造影术球囊扩张及支架植入术，下肢麻凉疼改善，但左股动脉穿刺后假性动脉瘤，压迫后皮肤溃疡合并感染，期间贫血加重，Hb降低至72g/L，铁蛋白升高至~μg/L，血清铁4.3~6.4μmol/L，总铁结合力26~31μmol/L，转铁蛋白饱和度17%~23%，停用静脉铁剂，增加EPO剂量至10~U/周，Hb方能维持在目标范围。5个月前摔倒后外伤性头颅硬膜下血肿遗留偏瘫、失语、癫痫进入持续卧床，因坠积性肺炎、泌尿系感染反复发热，干性坏疽范围逐渐增大至双侧足趾，充分血液透析，积极抗感染治疗，Hb仍降低至74g/L，铁蛋白μg/L，血清铁6.0μmol/L，总铁结合力31μmol/L，转铁蛋白饱和度19.3%，予蔗糖铁mg/月，增加EPO剂量至~U/周，Hb仅能维持在86~93g/L。近期再次发热，意识淡漠，主动进食困难，双足趾湿性坏疽入院诊治。既往史：高血压病史50余年，冠心病3年，脑梗死1年，颈动脉硬化，脑动脉硬化。入院查体：体温38.4℃，血压/62mmHg，心率92次/min，被动体位，失语状态，神志欠清，嗜睡，贫血貌，双肺散在湿啰音，左侧肢体肌力Ⅱ级，双足趾黑色痂皮伴有血性渗出伴有淡血性渗出。入院后检查：血常规白细胞19.99×/L，中性粒细胞绝对值18.4×/L，红细胞3.45×/L，Hb86g/L，血小板×/L。铁蛋白96μg/L，血清铁4.9μmol/L，总铁结合力35μmol/L，转铁蛋白饱和度14%，血C-反应蛋白（CRP）.34mg/L，降钙素原（PCT）4.25μg/L。血白蛋白（ALB）31.5g/L，钙2.36mmol/L，磷1.29mmol/L，甲状旁腺素（iPTH）.7ng/L。尿培养为粪肠球菌，血培养阴性，G试验.4ng/L。大便潜血阴性。胸部CT：双肺下叶支气管周围炎，左肺上叶上舌段局限肺不张，主动脉壁、冠状动脉壁多发钙化。头CT：脑内多发梗死灶，部分软化，缺血性脑白质变性，右硬膜下血肿吸收。超声心动图：节段性室壁运动异常，二尖瓣及主动脉瓣钙化，二尖瓣狭窄伴反流，主动脉瓣反流，左房增大，左心功能减低，左室射血分数45%。下肢动脉彩超：双下肢动脉硬化，右侧股浅动脉，双侧腘动脉狭窄，左侧股浅动脉中远段闭塞，双下肢远段动脉狭窄。入院诊断：2型糖尿病，糖尿病肾病V期，慢性肾脏病5D期，肾性贫血，慢性炎症性贫血，肺部感染，泌尿系感染，糖尿病足下肢动脉硬化闭塞症，双足湿性坏疽，脑梗死，偏瘫，癫痫，冠心病，心脏瓣膜钙化。患者入院后，积极抗感染治疗：陆续使用头孢类、碳青霉烯类、糖肽类、氟康唑等抗菌药物，双足溃疡处加强换药；鼻饲及静脉营养支持；强化血液净化治疗，床旁血液滤过8h，每周3~4次，过渡至血液透析每周3次，每次4h，每周1次在线血液透析滤过，超滤量1.0~3.0L，尿素清除指数（Kt/V）1.~1.55；贫血治疗：静脉用蔗糖铁mg/周，EPO~3U/周；控制高血压，调脂，控制血糖；钙、磷、PTH达标，未用磷结合剂和维生素D及其类似物或拟钙剂等。治疗后肺部体征减轻，但双足感染难控制，局部渗液多且仍间断低热，患者家属拒绝行下肢动脉介入及外科有创治疗，贫血进一步加重，-05-11血白细胞14.63×/L，中性粒细胞绝对值13.04×/L，红细胞2.40×/L，Hb58g/L，血CRP.34mg/L，PCT0.48μg/L，血ALB25.2g/L，铁蛋白.25μg/L，血清铁2.4μmol/L，总铁结合力22μmol/L，转铁蛋白饱和度10.9%。分次输血悬浮红细胞6U，血红蛋白仍不能维持，血压增高至~/67~mmHg，意识淡漠，认知障碍。患者无慢性失血，无不可控甲状旁腺功能亢进，透析仅4年，使用高通透析器及超纯透析用水，无恶性肿瘤提示，无透析不充分，无脾亢，非感染期应用EPO效果良好不支持纯红细胞再生障碍性贫等，考虑功能型铁缺乏、合并炎性疾病、营养不良等因素引起EPO低反应。考虑贫血加重心脑血管事件风险，血制品获取困难，频繁住院住院费用高，EPO剂量大高血压难控制，于-06-06Hb为66g/L时，停用EPO及静脉铁剂，应用HIF-PHI罗沙司他胶囊mg每周3次鼻饲，-06-10Hb72g/L，6月22日Hb82g/L，6月29日Hbg/L，7月9日Hbg/L，7月21日血白细胞9.23×/L，中性粒细胞绝对值7.43×/L，红细胞3.97×/L，Hbg/L，血CRP33.58mg/L，降钙素原正常，血ALB25.9g/L，神志较前清楚，可简单交流，持续鼻饲但可少量经口进食，双足坏疽处渗液减少，感染易控制，停用所有抗生素。此后持续微炎症状态，血白细胞9.6×/L，血C-反应蛋白20.98~33.31mg/L，Hb仍持续稳定，8月4日Hbg/L，8月20日Hbg/L，血ALB28.7g/L，血压稳定至~/68~81mmHg。用药1个月后复查铁蛋白.18μg/L，血清铁4.8μmol/L，总铁结合力32μmol/L，转铁蛋白饱和度15%，用药2个月后复查铁蛋白.55μg/L，血清铁5.3μmol/L，总铁结合力46μmol/L，转铁蛋白饱和度11.5%，铁超载改善，可利用铁增加。维持HIF-PHI罗沙司他胶囊mg每周3次口服，加用口服铁剂。2讨论本例为高龄老年透析患者，脑梗死及下肢动脉硬化闭塞引起行动不利摔倒后硬膜下血肿，而后持续卧床坠积性肺炎反复，趾端坏疽即使血管介入治疗后仍持续进展，炎症反复难控制，贫血难以纠正。该患者已符合EPO低反应性诊断[2]，可除外失血、透析不充分、铝中毒、恶性肿瘤、绝对铁缺乏等常见原因，考虑炎症、营养不良、功能铁缺乏引起EPO低反应。炎症促进肾性贫血的发生发展是通过：（1）抑制骨髓红系增殖、缩短红细胞寿命[3]；（2）干扰EPO的下游信号通路，下调转录因子的表达，拮抗EPO抗细胞凋亡的能力，导致EPO反应低下[4]；（3）通过多种途径使循环中铁调素增多，网状内皮组织被封锁，血清中的铁蛋白增多，且转铁蛋白降低，使储存铁无法与循环中的转铁蛋白结合，降低机体对铁的利用[5]。炎症状态下铁调素升高，口服铁剂的吸收受抑制效果不佳，静脉铁剂增高铁蛋白浓度极易引发铁过载风险，进一步加重CKD相关的氧化应激和炎性反应，此类患者不适宜补充铁剂治疗，EPO治疗是仅有的治疗方式。EPO可增加瞬时受体电位通道5的功能，可能与CKD患者EPO诱发高血压有关；在持续的炎症状态下，EPO在动脉粥样硬化的形成中发挥重要作用，通过刺激内皮血小板衍生生长因子BB加速平滑肌细胞的增殖[6]。因此，过高剂量EPO导致心血管不良事件增加。该患者，炎症状态难控制导致功能铁缺乏无法去除、营养不良纠正困难，大剂量EPO应用后血压明显增高，有癫痫病史，心脑血管基础疾病众多，静脉铁剂使用禁忌，EPO使用受到极大限制且效果不佳，仅能靠输血，肾性贫血传统治疗方法有很大的局限性，频繁住院，医疗花费巨大。换为罗沙司他后，贫血得到快速而平稳的纠正，超载的铁蛋白下降，可利用铁指标的转铁蛋白饱和度提高，神志恢复后生活质量营养状态得到改善，炎症更容易控制，即使持续微炎症状态，血红蛋白持续保持在目标范围。HIF-PHI通过抑制氧感受器——脯氨酰羟化酶，进而抑制天冬酰胺酰羟化酶的降解而促进EPO表达。我国率先完成的脯氨酰羟化酶抑制剂——罗沙司他2项Ⅲ期临床试验证实：无论是非透析依赖还是透析依赖的CKD患者，均能有效改善患者的Hb水平且具有良好的耐受性，改善贫血并不受炎症影响。在接受透析治疗的CKD贫血患者中，口服罗沙司他组患者铁调素水平减低，转铁蛋白浓度和总铁结合力增高，同时非炎症组和炎症组的平均血红蛋白浓度和用药剂量相似；而注射阿法依伯汀治疗的患者中，炎症组药物剂量明显增加，且平均血红蛋白水平低于非炎症组。此外，在炎症患者亚组中发现，与阿法依伯汀组相比，罗沙司他组血红蛋白水平相对于基线的变化更大[7-8]。ROCKIES、SIERRAS和HIMALAYAS研究共纳入例，随访54个月的规律透析的CKD患者汇总分析结果显示，与EPO治疗相比，罗沙司他治疗的主要心血管不良事件（MACE）和全因死亡风险未增加，MACE+发生风险降低14%。在初始透析患者中，与EPO治疗相比，罗沙司他治疗的MACE风险降低30%、MACE+风险降低34%，全因死亡风险降低24%[9]，提示罗沙司他对CKD患者心血管事件具有显著的保护作用。综上所述，CKD患者常伴有慢性炎症状态，存在不同程度铁代谢紊乱，贫血难纠正，心血管风险高。HIF-PHI罗沙司他胶囊，即使在炎症状态下治疗肾性贫血安全有效，改善铁代谢，有心血管获益，口服方便，为CKD贫血患者提供了一种新的治疗选择。参考文献（略）中国实用内科杂志实至名归
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