超说明书用药又称“药品说明书外用法”、“药品未注册用法”，是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法。本专家共识根据目前循证医学证据，对临床常用重症治疗的常用药物的超说明书用法进行部分总结。
本共识收录药品标准参考《广东省药学会超说明书用药目录》的收录标准[1]，满足以下条件之一：（1）美国、欧洲、日本说明书收录；（2）《中国药典临床用药须知》、《临床诊疗指南》（中华医学会著，人民卫生出版社出版）收录；（3）国际主流指南或共识收录；（4）Micromedex?有效性、推荐等级在Ⅱb、证据等级B级或以上；（5）本专业SCI的Ⅰ区期刊发表的RCT研究。由于Micromedex?对临床重症一些常见的超说明书用药没有进行评价，本共识参照Micromedex?的Thomson分级系统标准，由本共识起草专家组对收录药物从有效性等级、推荐等级及证据等级三方面进行评价（Micromedex?的Thomson分级系统详见附录1）。
01亚胺培南西司他丁超说明书用药适应证
中性粒细胞减少的肿瘤患者，经验性预防假单胞菌感染：年《ClinicalMicrobiologyandInfection》的一项系统回顾与荟萃分析显示，在实体肿瘤或血液系统肿瘤患者合并中性粒细胞减少，亚胺培南西司他丁经验性预防假单胞菌感染，相较于其他β-内酰胺类抗生素、第四代头孢菌素而言，可显著降低患者全因死亡率，同时并未增加因药物相关不良反应而被迫停药风险（有效性等级ClassⅠ，推荐等级ClassⅡa，证据等级CategoryB）。
02比阿培南超适应证
发热伴中性粒细胞减少/缺乏的血液系统肿瘤患者：来自我国比阿培南协作组共计例发热伴中性粒细胞减少/缺乏的血液系统肿瘤患者的临床应用资料提示，比阿培南（0.3~0.6g，q6-8h）单药或与其他抗生素联合用药（联合药物包括万古霉素、替考拉宁、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、利奈唑胺等），比阿培南单药治疗者例，占36.61％，与其他抗生素联合用药者例，占63.39％。抗感染治疗有效率为73.44％，轻度感染组约(2±3)d退热，中度感染组约(3±3)d退热，重度感染组约(4±3)d退热，不良反应少见或轻微，对于血液肿瘤伴发感染的患者安全有效（有效性等级ClassⅡb，推荐等级ClassⅡb，证据等级CategoryB）。
超用法
超剂量：0.6g，q6-8h，最大剂量2.4g?d-1。
年国家抗微生物治疗指南(第2版)指出：呼吸系统感染（CAP、HAP/VAP）、血流感染、腹腔感染、胆道感染、胰腺感染、免疫缺陷感染的初始经验治疗可使用比阿培南0.6g，q8h。
《医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(年版)》推荐对CRE耐药菌感染治疗，比阿培南剂量0.3～0.6g，q6～8h。
年《中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识》指出，治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染时，比阿培南剂量为0.3~0.6g，q8h。
年《慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识》对AECOPD继发多重耐药菌感染（铜绿假单胞菌/鲍曼不动杆菌/肠杆菌科细菌感染），推荐比阿培南剂量0.3~0.6g，q8h（有效性等级ClassⅡa，推荐等级ClassⅡa，证据等级CategoryB）。
03替加环素超适应证
（1）医院获得性肺炎（HAP）：已有多项临床研究证实，替加环素应用于HAP（包括呼吸机相关性肺炎（VAP））治疗获得较好的临床疗效，大剂量应用时其疗效优于亚胺培南或相仿。
年亚太HAP专家共识将其推荐作为HAP中多重耐药（MDR）不动杆菌和产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌的一线用药，以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的二线用药。
年《医院获得性肺炎与呼吸机相关肺炎诊断和治疗指南》指出：HAP（非VAP）危重患者和VAP的MDR病原菌感染高风险患者，其初始经验性抗感染治疗或依据病原学建议，可考虑替加环素为联合治疗方案（有效性等级ClassⅡa，推荐等级ClassⅡa，证据等级CategoryB）。
（2）继发性菌血症：一项来自于8项多中心、Ⅲ期临床研究共例继发性菌血症患者（继发于复杂性皮肤和皮肤软组织感染、复杂性腹腔内感染和社区获得性细菌性肺炎）的汇总结果显示，替加环素组的总体临床治愈率为81.3%，对照组（包括万古霉素-氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星、万古霉素或利奈唑胺）总体临床治愈率为78.5%（P=0.），安全性参数两组无差异（有效性等级ClassⅡa，推荐等级ClassⅡb，证据等级CategoryB）。
（3）MDR鲍曼不动杆菌感染和碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染：国家卫生健康委员会年发布的《替加环素临床应用评价细则》中提到，从病原学的角度，替加环素可用于MDR鲍曼不动杆菌感染和碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染，但不包括中枢神经系统和尿路感染（有效性等级ClassⅠ，推荐等级ClassⅡa，证据等级CategoryA）。
超用法
超剂量：维持剂量mg，q12h。
Ramirez等进行的一项国际多中心、双盲、随机对照Ⅱ期临床试验，共筛选75个研究中心的例HAP或VAP患者，随机接受中剂量替加环素75mg，q12h和高剂量替加环素mg，q12h，对照药为亚胺培南西司他丁1g，q8h，疗程7~14d。研究结果显示，高剂量组（mg）的有效率为85.0%（17/20），中剂量组（75mg）的有效率为69.6%（16/23），亚胺培南西司他丁组为75.0%（18/24）；高剂量替加环素的疗效明显高于另外两组，未观察到不良反应随剂量增加而上升；
年发布的《替加环素临床应用评价细则》中给药方案提到，治疗HAP或VAP时可增加剂量，维持剂量可达mg，q12h；治疗耐碳青霉烯肠杆菌科细菌、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌引起的重症感染可考虑剂量加倍（有效性等级ClassⅠ，推荐等级ClassⅡa，证据等级CategoryA）。
04万古霉素超适应证
预防中心静脉导管相关血流感染：美国CDC《年血管内导管相关性感染的预防指南》提出：对具有多次血流感染（BSI）病史、需长期留置中心静脉导管的患者，预防性使用万古霉素溶液封管可以降低BSI发生率，但须权衡副作用、毒性、过敏反应或与耐药的发生。
Safdar等对应用万古霉素-肝素封管混合液与单用肝素溶液进行封管或冲管的数据进行了荟萃分析，共有7项前瞻性随机对照研究（涉及例患者）符合纳入标准,其中1项针对重症新生儿人群,1项针对需要肠外营养支持的癌症患者，其余5项针对癌症患者。结果显示采用万古霉素-肝素（万古霉素25μg?mL-1）封管或冲洗液治疗IVD相关性BSI的总风险比为0.49，表明使用万古霉素冲管或封管可降低导管相关性血流感染的风险（有效性等级ClassⅡb，推荐等级ClassⅡb，证据等级CategoryB）。
超用法
脑室内给药：细菌性脑膜炎患者，静脉应用大剂量万古霉素无效或放置脑脊液（CSF）分流器时可经鞘内（或脑室内）注射万古霉素。年发表在《NeurocritCare》上的一篇研究回顾性分析了来自美国11个中心的例接受鞘内/脑室内注射抗生素的中枢神经系统感染患者，其中单用万古霉素的44例（占41.9%）。单用万古霉素的患者，88.4%患者的CSF致病菌转阴。
美国感染病学会《细菌性脑膜炎治疗指南》中提到对静脉应用大剂量万古霉素无效的细菌性脑膜炎患者或放置CSF分流器后发生细菌性脑膜炎的患者中可经鞘内（或脑室内）注射抗生素给药，其中万古霉素推荐剂量5~20mg?d-1（有效性等级ClassⅡa，推荐等级ClassⅡb，证据等级CategoryB）。
05达托霉素超适应证
（1）耐万古霉素肠球菌的血流感染（VRE-BSI）：年一项大样本回顾性队列研究显示，达托霉素治疗组（平均治疗剂量为5.93mg?kg-1）在治疗VRE-BSI的临床结果（菌血症持续时间、微生物清除率、7天和30天死亡率）优于利奈唑胺治疗组（mg，bid）。另一项大样本回顾性队列研究结果显示，对于起始使用利奈唑胺治疗VRE感染性心内膜炎的患者，改用达托霉素治疗的患者30天、60天死亡率明显低于继续使用利奈唑胺治疗的患者（分别为17.2%vs30.9%、31.3%vs47.4%）[40]（有效性等级ClassⅡa，推荐等级ClassⅡb，证据等级CategoryB）。
（2）骨关节感染（骨髓炎、化脓性关节炎、人工材料相关性的骨关节感染）：一项来自美国及欧洲两个大型研究的荟萃分析显示，使用达托霉素（4~6mg?kg-1?d-1）治疗伴或不伴有人工材料植入的骨髓炎时，其临床治疗成功率为77.7%。年另一项荟萃分析显示,不同剂量的达托霉素（4~10mg?kg-1?d-1）在治疗伴或不伴有人工材料植入的骨关节感染时，其临床治疗成功率在67%~74%（有效性等级ClassⅡa，推荐等级ClassⅡb，证据等级CategoryB）。
（3）左心感染性心内膜炎（LIE）：尽管达托霉素尚未被FDA批准用于治疗左心心内膜炎，目前已有多个研究指出了达托霉素在治疗左心感染性心内膜炎的有效性[43-44]。一项多中心大样本回顾性队列研究显示达托霉素在治疗RIE和LIE时的临床成功率分别为88.6%（/）和76.6%（/）（有效性等级ClassⅡa，推荐等级ClassⅡb，证据等级CategoryB）。
超用法
超剂量：8~10mg?kg-1?d-1。高剂量达托霉素可增强抗菌，并减少耐药风险,特别是针对感染较重的病人。对于MRSA引起的感染性心内膜炎和菌血症患者，部分专家推荐达托霉素剂量增加至8~10mg?kg-1?d-1（有效性等级ClassⅡa，推荐等级ClassⅡb，证据等级CategoryB）。
06舒巴坦超说明书用药用法
超剂量：6.0g?d-1，甚至8.0g?d-1，分3~4给药。对于耐药鲍曼不动杆菌感染如多重耐药鲍曼不动杆菌（MDRAB）、泛耐药及全耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB和PDRAB），舒巴坦常与多西环素、替加环素或碳青霉烯类及多粘菌素等二种或三种联合治疗。
Jaruratanasirikul等在舒巴坦的蒙特卡罗模拟优化鲍曼不动杆菌引起的呼吸机相关性肺炎患者研究中，当鲍曼不动杆菌MIC=16μg?mL-1时，舒巴坦8~9g?d-1，分3~4次，持续4h输注，PK/PD靶值达标率分别为98.83%和95.59%。Chen等针对舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌复合感染疗效的荟萃分析,共纳入12项观察性试验，包括约名患者，结果显示以舒巴坦为基础的治疗总体疗效与其他治疗方法相当。亚组分析显示，高剂量舒巴坦（9g?d-1）方案在治疗鲍曼不动杆菌复杂感染方面具有明显优势。
《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》及医院感染控制分会等多个学会联合发布《中国碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌(CRO)感染预防与控制技术指引》推荐使用舒巴坦及含舒巴坦的?-内酰胺类抗生素的复合制剂治疗不动杆菌属感染，对于MDRAB、XDRAB、PDRAB感染，推荐可增加至6.0g?d-1，甚至8.0g?d-1，分3~4给药（有效性等级ClassⅡa，推荐等级ClassⅡa，证据等级CategoryB）。
未完待续......
起草专家组：
顾问：
管向东（医院主任医师，教授）
黎毅敏（广州医院主任医师，教授）
陈孝（医院主任药师，教授）
执笔：
陈敏英（医院主任医师）
刘紫锰（医院副主任医师）
成员（按姓氏笔划排序）：
尹海燕（医院主任医师）
伍俊妍（中医院主任药师）
刘晓青（广州医院主任医师）
何清（中医院副主任医师）
陈杰（医院副主任药师）
陈娟（医院主任医师）
郑志华（广东省药学会主任药师）
易慧敏（医院主任医师）
曾军（医院主任医师）
曾英彤（医院主任药师）
魏理（广州医院主任药师）
广东省药学会年5月28日发布
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