精准医疗，EGFR个体化用药？耐药如何解决？肺癌
精准医疗，EGFR-TKI耐药处理肺癌
精准医疗，EGFR突变概览与EGFR-TKI药理学
时值新年元旦，结合过去一年的研究和患者实际，盘点一下奥希替尼的耐药问题。有一些方法，来自草根。
一、发现有耐药趋势，做点什么可以延缓复发
靶向药物耐药并不是一日之功，因而我们需要抓住其一开始有征象的时间段，做点什么来延缓全面的复发。患者往往会出现新发的症状如咳嗽胸痛，或症状日渐加重，或定期复查中肿瘤指标CEA不断上涨、复查影像病灶可能没有变化、稍微增大等，可以称为“缓慢耐药”阶段。
对于这种有耐药趋势，但没有实质判定耐药的时刻，我们是可以采取一定的措施，来延缓耐药的，给与几种方案：
.奥希替尼加量，最大加至60mg。我们临床使用的药物都具有一定的剂量----疗效正向相关性，即剂量越大，疗效越好，当然带来的副反应会增大，而我们日常使用的剂量是在疗效和毒性间取得最佳平衡点。但也因此意味着加量是可以一定程度上增加药物的疗效。这在一些小样本研究中是由对比的，60mg相比80mg的有效率更高（87%：67%）。
而奥希替尼60mg的用法在NCCN指南中是建议用于最难之的脑膜转移的用药中的，因此也提示60mg的剂量机体是可以耐受的。这种缓解方法在很多草根患者中经常采用，具有一定延缓的趋势。但延缓的时间因人而异。
2.奥希替尼基础上加上化疗。耐药的本质是机体内对奥希替尼敏感的细胞减少，而其他类型的细胞成为主体造成。在无法探知什么类型细胞时，通杀所有细胞的化疗，可以帮你稳住病情。对此，国内肺癌专家韩宝惠教授开展了一样随机对照研究，99例患者随机分组到两个队列，一是在EGFR靶向药物缓慢耐药阶段，就在靶向基础上加上化疗，靶化联合模式；二是缓慢耐药阶段继续单药使用靶向，等明确进展后更换化疗的靶化序贯模式。结果显示，联合模式的PFS要优于序贯模式，PFS7.7：5.7，甚至在总生存上，联合组都明显延长，20：4.7月，死亡风险下调48%。
甚至有很多患者会在靶向治疗有效期间间断打化疗。来打压“不安分”的异种细胞。对此没有研究依托，仅供个人参考。
3.奥希替尼基础上加上抗血管药物如贝伐单抗、安罗替尼、阿帕替尼（出血患者慎用）。抗血管药物可以调节肿瘤病灶内紊乱的血管，使药物更好地进入到深部肿瘤内，以此来增效。ESMO上由国内学者开展的小型临床研究显示，奥希替尼耐药后，加上阿帕替尼，相比直接更换化疗，PFS更长，达2倍多（0.5：4.5月）。
当然在有耐药趋势期间，有经济实力的患者朋友可以开始进行二轮的基因检测了。
二、出现明确耐药，该如何处理
上述的操作会为患者朋友延缓一定的无复发时间，但很难长期维持，因此最终都会步入到耐药阶段，即CT明确提示病灶明显增大或出现新发病灶。在这一阶段，我们有哪些处理方法呢？
首先请迅速进行基因检测（血检较快，组织检测更准确），提醒一点的是，基因检测结果出来需要-2周的时间，在这段时间，不要闲着，临床上医生多数会建议打化疗，如果不排斥化疗、体质尚可的患者，确实应该积极化疗。当然靶向的患者群里有一部分患者是非常排斥化疗的，誓死不打的类型，对于这类患者，这一阶段采用靶向+的模式处理，比如上述几种模式。一句话，不要等待。
.主病灶仍有效，只是出现寡转移，可以继续靶向+对新转移病灶放疗
什么叫“寡转移”，寡转移是指较少数目，-2个新的转移，比如转移到脑，转移到骨，转移到肾上腺；但是还要有一个很重要的前提是，主病灶依然有效，比如肺部病灶没有增大，稳定甚至还在缩小，只是出现了新发部位的转移。在此类情况下，可以采用局部治疗新发的思维，在继续靶向治疗的前提下，对寡转移灶进行局部放疗。这是在指南种有所共识的。
2.基因检测显示患者出现CS继发突变。
在对奥希替尼耐药的患者进行的基因检测中，CS继发突变是常见的耐药突变，占比5%-20%。分顺势突变和反式突变，多以顺势突变为主。对于TM/CS反式突变的患者，可以采用奥希替尼+吉非替尼即3代+代的处理方案。但对于TM/CS顺势突变的主要耐药人群，需要采用西妥昔单抗（爱必妥，是国内的一种老药，医生都知道）+布加替尼（一种EGFR/ALK的靶向药，国内目前没上市，可以香港购买正版药或购买仿制药），下图是一位顺势导致耐药患者的处理案例。
患者62岁女性，接受化疗——一代EGFR靶向治疗——奥希替尼治疗——奥希替尼耐药——发现TM/CS顺势突变——采用布加替尼（90mg/日）+西妥昔单抗（mg/月），治疗一个月时，患者呼吸困难明显改善，病灶缩小。
当然除了CS，还有其他类似的三代靶向药物不敏感的继发突变基因，如CG、LH、L78Q等，也可以按照敏感谱采用-3代联用方式解决。
3.基因检测发现MET扩增
MET扩增是EGFR靶向耐药的常见原因，占比在0%-5%左右，也是奥希替尼耐药患者常规检测的靶点之一。如果检测出MET扩增，处理方式，通过奥希替尼+MET抑制剂的方法（可以采用克唑替尼、也可以找寻卡博替尼XL84的仿制药物，明年国内将上市沃利替尼，届时可以优选沃利替尼）。
下面患者在奥希替尼耐药后检测出MET扩增，使用了奥希替尼+克唑替尼，再次出现耐药后使用了卡博替尼+奥希替尼。
4.基因检测检测出其他的旁路基因激活
在奥希替尼耐药的患者中，也有可能检测出其他基因的旁路激活，如HER2、BRAF、ALK，比例较少，但目前均有实际案例出现过。一旦检测出，即可采用EGFR靶向药+旁路基因抑制剂的联合方案治疗。
5.耐药也有可能是因为发生小细胞转化
在我们长期用药驱使下，肺癌也有可能发生病理转化，如从肺腺癌或肺鳞癌转化为小细胞肺癌，部分转化。如何发现呢？有三种方式可以终点参考：（）肿瘤标志物中NSE指标异常增高；（2）基因检测中发现RB和TP53的突变；（3）其他病灶对治疗有效，唯一处病灶（可以是新发病灶）出现异常增大，生物学行为与其他病灶细胞不同。这三种情况下需高度怀疑小细胞肺癌转化的情况。当然最终确证仍需病理活检。一旦确定确实存在转化，治疗方法就是要联用小细胞的化疗方案EP/IP。
6.如果没有找到任何继发耐药的突变基因，化疗是首选治疗方案，免疫单用不是好选择
尽管目前我们靶向免疫发展的如火如荼，但是对于奥希替尼耐药的，在没有找到继发耐药基因的情况下，坦白、认真地讲，化疗是首选的也是目前为止最有效的治疗方案。腺癌的患者为培美曲塞+卡铂±贝伐单抗，鳞癌患者可以采用吉西他滨/紫杉醇+铂类。当然，化疗联合PD也可以，有效率可达50%。
有人问，用PD/PDL免疫可以吗？在没有强硬理由支持下如PDL高表达，TMB很高的情况下，非常不建议单用免疫，无效且超进展的概率会有。
7.PD/PDL免疫+抗血管安罗替尼/阿帕替尼
既然单纯免疫有风险，可以采用免疫联合方案。免疫+抗血管这种组合在众多癌种中都有效，甚至在肺癌一线也在小样本初期结果中创造过佳绩。因此也被人用作挑战奥希替尼耐药问题。成功案例不少，也有临床研究数据。但是也曾见过使用该方案无效仍快速进展的患者，并不万能。
年6，中国学者发表了一篇关于PD联合抗血管药物治疗晚期非小细胞肺癌的真实世界的临床研究结果。整体有效率为3.9％，疾病控制率（DCR）为89.9％。其中纳入的EGFR突变阳性的患者6例。这6例患者的靶向耐药后使用PD联合抗血管的有效率为8.8%。
8.切换其它治疗，后期仍可再换回使用奥希替尼
在无可用靶药的情况下，奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。有研究发现，化疗能使患者对靶向药再次治疗敏感。一项研究回顾性分析了7例EGFR9/2合并TM突变患者，奥希替尼再挑战的既往中位治疗线数为5，再挑战奥希替尼（5例可评估疗效）的ORR为33%，DCR为73%。另外的两例患者使用奥希替尼治疗癌性脑膜炎（由肿瘤脑转移引起），其中例得到了显著的头痛及恶心等症状缓解。
9.双抗药物JNJ-+三代EFGR-TKI药物Lazertinib
这个方案写到后面，不是因为有效率不高，只是JNJ目前国内没有上市，但却有临床试验可以参加，患者朋友可以积极寻找参加。这是一种很新颖的思路，JNJ-是EGFR和MET的双抗药物，Lazertinib大家不熟，简单理解为奥希替尼的兄弟即可。因此，这个药物组合，基本上是集结了MET通路抑制剂+西妥昔单抗型药物+奥希替尼，三股靶向力量一起。结果还真的蛮不错。
年ESMO大会上报道的CHRYSALIS研究中，采用JNJ联合Lazertinib治疗奥希替尼耐药的患者。在45例患者中，总有效率可以达到36%，疾病控制率达到60%，在达到疾病缓解的6例患者中，有4例患者仍在临床治疗中。
三、未来可能的希望
.EGFR突变，起始就用一代+三代
这是今年ASCO新发布的一种新思维试验，主要基于三代耐药后继发突变CS等对一代是敏感的，而一代耐药后TM突变对三代是敏感的，换句话说，肿瘤细胞在我们药物间做跳转，一代三代互为替补。那如果我们一开始就直接使用一代+三代，堵死它跳转的后路，是不是会延长有效时间呢。
就有学者沿着这个思路设计了这样一个临床试验，但在ASCO报道时数据u不完全成熟，从影像学评估的缓解情况来看，88.9%的病灶缩小达到客观缓解；而所有病例（00%）均达到疾病控制，其中部分缓解24例，疾病稳定3例。PFS和总生存期（OS）数据报道时还不成熟。中位随访时间5.3月，33%病例达到PFS终点，估测中位PFS为22.5月。
同时检测ctDNA发现，联合治疗2周时，88%（5例）患者血清中EGFR+已检测不到，且几乎清除幅度达00%。后续随访至第8周，也一直未检出EGFR+。这表明，EGFR-TKIs联合治疗下几乎全部发生持久、彻底的血浆EGFR清除。
因此我们期待这一研究后续成熟的数据报道，也许会开创一种新型治疗思维！
2.HER3单抗U3-
EFGR别名又叫HER，HER3是HER-4家族中的一员，近两年也逐渐被发现有成药价值。U3-就是一种靶向HER3的ADC型单抗药物。在一项57名EGFR突变肺癌患者研究中，之前均接受过EGFRTKI治疗，86%接受过奥希替尼治疗、90%接受过含铂化疗，40%接受过免疫治疗，中位治疗线数为4，脑转移27例（27%）。所有患者接受U3-5.6mg/kg，每三周一次的治疗。总有效率25%，疾病控制率70%，中位缓解持续时间6.9个月。在EGFRTM突变、EGFRCS突变、MET基因扩增、HER2突变、BRAF融合和PIK3CA突变患者中均观察到肿瘤部分缓解。因此该药非常有望成为解决奥希替尼的新药。
3.两款有希望的四代EGFR靶向药
在过去的年里，全球知名会议报道的药物中，有三种堪称4代EGFR-TKI的药物表现出高强潜力，值得期待，不过尚在早期实验中，成为成药尚需时日。
（）BLU-是一种专门针对奥希替尼耐药原因中TM/CS共发突变引发的奥希替尼耐药及其他T90M耐药突变的第四代EGFR-TKI药物。研究结果显示，从利用奥希替尼耐药的NSCLC患者的EGFRdel/TM/CS突变肿瘤细胞株制备异体移植的小鼠模型中，采用BLU-00mg/kg每天两次口服治疗，肿瘤出现明显的缩小。
（2）CH：AACR上报道了一款针对于CS共发突变的四代靶向药物，近期公布了其分子式。正如前文所讲，EGFRCS继发突变是奥希替尼的主要耐药机制，占比约为2%。CH属于ATP竞争的非共价抑制剂，结合于EGFR的αC-helix-in构象。体外肿瘤细胞株和小鼠实验均显示，CH对EGFR79S、Del9、LR、Del9/TM、LR/TM、Del9/TM/CS和LR/TM/CS突变均又显著抑瘤效应。
期待新药新思维不断加速。《交界瘤》公号将持续报道最新进展。
参考：
OsimertinibAsFirst-LineTreatmentofEGFRMutation-PositiveAdvancedNon-Small-CellLungCancerEGFRTyrosineKinaseInhibitor(TKI)CombinedWithConcurrentorSequentialChemotherapyforPatientsWithAdvancedLungCancerandGradualProgressionAfterFirst-LineEGFR-TKITherapy:ARandomizedControlledStudy肺癌丨精准医疗，EGFR敏感突变的靶向治疗肺癌丨精准医疗，EGFR-TKI早期NSCLC辅助治疗肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-8外显子肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-9外显子肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-20外显子肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-2外显子肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-EGFR“遗珠”肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-EGFR胞外域肺癌丨精准医疗，EGFR-TKI耐药机制的应对策略肺癌精准医疗，EGFR个体化用药？耐药如何解决？肺癌
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