HernanInojosa,UndineProschmann,KatjaAkgünandTjalfZiemssen*
MultipleSclerosisCenter,CenterofClinicalNeuroscience,DepartmentofNeurology,UniversityHospitalCarlGustavCarus,DresdenUniversityofTechnology,Dresden,Germany
多发性硬化（MS）存在残疾进展是MS患者病程中的重要标志。从复发缓解型（RRMS）向继发进展型（SPMS）的转变代表了其生活质量和对疾病感知的显著变化，虽然两种疾病表型是具有共同病理生理机制的连续体的不同阶段。能否在疾病早期通过结构标志物预测临床进展风险仍是临床研究的重点。许多RRMS患者发生继发进展型疾病（SPMS），其残疾进展与复发无关。最近提出了“沉默进展”这一概念，然而对于复发型MS患者中隐匿残疾进展的神经退行性过程的识别仍然难以实现。RRMS患者中关于复发对其功能性残疾影响的另一个概念上来自于独立于复发活动（PIRA）和复发相关恶化（RAW）的进展定义，这可以支持在临床试验中识别疾病进展。此外，在确认残疾进展（CDP）的定义中考虑了残疾随时间的确认（例如，在3或6个月或更长时间内），而PIRA和RAW的定义则涉及到复发对其恢复的影响。
01
疾病进展的病理生理学
脑萎缩被认为是继发性进展病程中更典型的病理学结果。然而在未治疗或安慰剂治疗的患者中，与DMT治疗的患者相比，脑萎缩的发生率增加，表明该过程已经开始于该阶段。因此，脑萎缩的发生也不是SPMS表型的特征要素。
RRMS患者似乎已经存在逐渐神经和免疫衰老的过程。一些免疫级联反应（包括外周免疫细胞活化、细胞因子/蛋白酶分泌、血脑屏障通透性增加和淋巴细胞血管周围浸润）可能是神经胶质损伤和神经元变性的原因。
除直接的疾病特异性进展外，老年MS患者可能表现为年龄相关的改变，如突触功能障碍和可塑性损伤。这些改变可以解释沉默进展,直到达到个体阈值,并且这些过程变得临床明显(图1)。
图1
MS患者临床残疾进展的某些病理生理学理论是统一的。临床残疾的发生可能在很大程度上取决于代偿机制的减少和患者年龄的增加。此外，MS病变的位置和这些结构域的轴突长度可以解释MS患者中不同的临床表现。在沉默进展阶段可能发生进行性神经衰老和免疫衰老过程。
Kurtzke首先提出并由Giovannoni等人深入提出的另一个有趣的理论，也质疑基于轴突长度的MS表型。根据该模型,与投射较短的通路相比,炎性脱髓鞘在轴突较长的轴突通路中相比投射较短的通路表现更早,程度更高(例如,下肢vs.面神经)。涉及轴突投射较长区域的功能障碍可预测较差的结局和疾病进展，因为这些可能随着脱髓鞘病变的增加而积累更多。
这些研究支持对MS分类和表型的重新思考。所有表型可能是从放射学或临床孤立综合征开始的同一疾病连续体的一部分。病变的定位（和负荷）、脑储备和其他代偿机制（在很大程度上与年龄相关）等因素将是疾病临床表现的关键。与这些观点一致，最近的一项临床研究表明，即使在仅由RRMS患者组成的队列中，大多数残疾累积也与复发无关。
02
用于识别MS进展的结构标记
脑萎缩的定量与临床指标具有良好的相关性,是用于进展型MS的最重要的影像学标志物之一。病程中幕下和脊髓病变的发生与发生残疾进展的风险增加相关。除了这些广泛使用的标志物，小胶质细胞活性、血脑屏障慢性通透性或软脑膜炎症的评估有望成为一种新的方法。在活动性MS病变的活性巨噬细胞和小胶质细胞边缘发现了铁,可通过特异性加权MRI检测到。或者，正在评价液体衰减反转恢复（FLAIR）-MRI对脑膜炎症的评估。
其他标志物目前也在研究中。光学相干断层扫描（OCT）联合视网膜纤维层（RNFL）和黄斑神经节细胞层评估也可能是表征SPMS的工具。该工具仍未在临床实践中确立；然而有证据表明，即使没有视神经炎病史，进展患者也会发生进行性RNFL变薄。此外，SPMS患者的RNFL厚度似乎低于RRMS患者。有研究证实该标志物与脑萎缩的相关性。
神经丝轻链（Nfl）是一种新型标志物，可在血清或脑脊液中检测到，两者之间具有良好的相关性。这种非特异性生物标志物作为神经元破坏的证据，与MRI测量具有良好的相关性，并可能与发生SPMS的风险相关。
提示星形胶质细胞活性的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）与Nfl水平相关，可反映进展型和复发型MS患者之间的差异。其他蛋白质生物标志物,如髓鞘少突胶质细胞糖蛋白或神经退行性tau蛋白,在对照组和MS患者之间以及MS亚型之间存在差异。
尽管这些标记物为MS患者诊断和监测提供了重要支持，但它们并不特定于任何疾病亚型，它们指示着阈值和概率而不是确认的残疾进展。它们可能提示疾病活动的急性期，而不是MS患者的慢性进行性残疾。
03
残疾进展的临床评估
MS的功能受限可影响从步态到肠道功能的每个神经学领域。这些功能可调节MS患者的日常活动。步态和平衡功能障碍在MS患者中起主要作用。此外,这些功能领域的损害可导致跌倒(偶尔伴创伤)、社交限制或身体并发症，如肌肉萎缩和痉挛。
由于EDSS最终评分是继发进展唯一标准化定义的关键,较大程度上取决于离床活动能力,因此可预测确认残疾进展和EDSS评分较高的患者存在步态损害。高达93%的SPMS患者报告平衡或行走困难为症状。
疲劳和痉挛是SPMS患者最常见的主诉。残疾进展患者的其他功能也可能发生改变,但可能难以精确或客观化,如认知障碍或精神症状。认知损害在SPMS患者中的发生频率高于RRMS患者。
根据基线评分，EDSS绝对增加0.5或1.0分是诊断疾病进展最常用的标志物。然而，众所周知，该工具的反应性和量表的特征限制了其应用。在EDSS4.0的患者（通常处于疾病的SPMS阶段）中，其他残疾功能（例如认知、手臂功能、肠和膀胱功能）可能无法进行评估。
MSFC旨在克服EDSS的局限性，能够通过功能测试表征进展。在MSFC的某些子测试部分，如评估残疾的T25FW或9HPT，相对增加20%也被描述为显著进展。
由于步态和平衡障碍在MS患者的生活质量中起核心作用，因此预期并证明这些领域是疾病进展形式中最受影响（或患者如此感知）的领域。涉及步态分析和平衡评价的技术同样支持对患者进行客观评价和早期识别损伤。
自动化软件工具可能是长期持续解释这些结果的关键。某些工具可以支持既往病历的标准化，以指导疾病进展的识别和疾病的客观化，例如MS预测评分、MS进展讨论工具（MSProDiscuss）或SPMS列线图，可系统性评价疾病进展的细微体征及其对日常任务的影响。例如，MS进展讨论工具包括RRMS、过渡和SPMS患者最常见的人口统计学和临床特征，以开发标准化回忆工具。评价医生不仅评估每个子域的神经功能,还评估对日常生活活动的影响。在SPMS患者的进一步试验中纳入这些工具可以说明其在日常实践中的适用性。
04
结论
随着治疗方案的出现与更新，需要识别提示（或预测）MS患者残疾进展的生物标志物。尽管影像资源在MS管理中具有越来越重要的意义，但患者的临床评价在识别继发性残疾进展中具有核心作用。除EDSS外，神经学实践中的其他临床资源也可用于记录疾病进展。然而，一个关键因素是工具的规律性和适用性。日常生活中能够持续监测神经功能的数字工具可能是在现实世界早期识别进展的线索。
参考文献：
HernanInojosa,UndineProschmann,KatjaAkgünandTjalfZiemssen*.ShouldWeUseClinicalToolstoIdentifyDiseaseProgression?[J].Front.Neurol.,21January
