SLE不容忽视的颅内感染。
作者丨陈新鹏深圳市医院
来源丨医学界风湿免疫频道
我们先从一个病例讲起
患者，女，29岁，因“反复发热3月，浮肿2月余，再发加重2天。”入院。患者3月前无明显诱因下出现咽痛不适，伴有低热，在外院就诊，查白细胞及血小板偏低。2月余前再次出现发热，伴有颜面水肿及双下肢水肿、活动后胸闷不适，在外院查白细胞、血小板低、抗核抗体（ANA）、抗ds-DNA等阳性，24小时尿蛋白：mg/L，补体C3、C4明显低，低蛋白血症，考虑“系统性红斑狼疮”转我院。
入我院进一步查血常规白细胞（WBC）3.87X/L，血小板（PLT）56X/L，红细胞沉降率（ESR）88mm/H，白蛋白（ALB）15.2g/L，总胆固醇（CHOL）6.9mmol/L,C30.41g/L，C40.06g/L，ANA、抗双链DNA抗体、抗核糖核蛋白抗体、抗SSA、抗SSB抗体阳性，查肾穿示V型，诊断系统性红斑狼疮狼疮肾炎血液系统受损，给予激素、羟氯喹（HCQ）、霉酚酸酯（MMF）及环孢素调节免疫治疗，纠正低蛋白血症，利尿消肿等治疗，症状好转，复查白细胞、血小板、尿蛋白等改善。
1周前，患者外出台湾。2天前患者关门后出现咽痛、发热，伴有咳嗽，无咳痰，再次出现全身浮肿，活动后气促，精神睡眠差，再次入住我院。
入院查体：体温（T）36.2℃,脉搏（P）次/分，呼吸（R）20次/分，血压（BP）87/58mmHg，神清疲倦，颜面无皮疹，苍白面容，眼睑浮肿明显，淋巴结未触及。咽充血明显，扁桃体II度肿大，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。HR（心率）次/分，律齐，未闻及病理性杂音。腹膨隆，全腹无压痛及反跳痛，移动性浊音可疑阳性。双膝、双肩关节S-T+，活动稍受限，四肢肌力V-，肌张力对称正常。双下肢轻度水肿。病理征阴性。门诊查血常规WBC10.3X/L，中性粒细胞计数（NEUT）90.9%，超敏C-反应蛋白（hsCRP）82mg/L。
入院后初考虑急性呼吸道感染，先后给予头孢哌酮他唑巴坦钠、环丙沙星等治疗，患者仍反复发热，住院期间渐出现头痛、颈痛，全身肌肉酸痛，觉恶心明显，呕吐两次，非喷射性，给予行腰椎穿刺术，脑脊液检查墨汁染色新型隐球菌（+）。血培养示真菌感染，新型隐球菌可能性大（见下图1、2）。诊断明确，在感染专科协助下给予抗真菌治疗，病情渐控制，复查腰穿脑脊液检查未发现隐球菌，好转出院，门诊随诊。
图1：血培养涂片
图2：墨汁染色
什么是新型隐球菌脑膜炎？
新型隐球菌脑膜炎(cryptococcalmeningitis，CM)是一种中枢神经系统感染性疾病，是SLE少见却又危及生命的并发症，该病病死率高，预后差，须引起临床医生重视。
新型隐球菌又名溶组织酵母菌，在组织液中呈较大球形，直径为5~20μm，因菌体周围有肥厚的荚膜，折光性强，一般染料不易着色，难以被发现，故称隐球菌。
本菌是鸽类、牛乳、水果等的腐生菌，也可存在于人类口腔中，多为外源性感染途径。对人类而言，它通常属于机会致病菌，呼吸道为主要入侵途径，可引起隐球菌肺炎。
该菌亦可由破损的皮肤及肠道侵入人体，当机体免疫功能下降时可经血行播散至全身，尤其是中枢神经系统，引起脑膜炎、脑炎、脑肉芽肿等疾病，死亡率高达25%。
SLE为何如此备受感染“青睐”？
系统性红斑狼疮(SLE)特别是接受免疫抑制剂治疗的患者易患机会菌感染，这是因为SLE的主要治疗药物是糖皮质激素和免疫抑制剂，长期应用这一类药物会加重细胞免疫和体液免疫的缺陷，抑制单核吞噬细胞的抗原提呈和吞噬功能，使机体抵御感染的能力降低。而且本身疾病造成的免疫功能受损及紊乱也起很大作用，特别是细胞免疫功能。
Tsokos报道了SLE病人中CD＋8抑制性T细胞和自然杀伤细胞的数量明显减少，而这些细胞在针对隐球菌感染最初的免疫反应中起着重要作用。
隐球菌感染常侵犯中枢神经系统的原因主要有以下几点：
①CSF中缺乏正常血清中存在的可溶性抗隐球菌因子；
②CSF中缺乏补体激活系统，从而造成炎症反应轻微；
③CSF中高浓度多巴胺有利于隐球菌生长。
感染确诊困难成为SLE的“隐形杀手”
机会菌感染在SLE患者中较常发生但确诊较困难，尤其是接受大剂量激素等免疫抑制剂治疗的患者。
HellmannDB在年报道，只有20%的SLE伴机会菌感染的病人在死亡前得到诊断。
医院鲍春德等复习有关系统性红斑狼疮合并隐球菌脑膜炎病案报道，从脑膜炎的临床表现出现到确诊所需时间1～20周不等，平均6周。
其中确诊所需时间4周以上的达10例(占56%)，影响早期诊断的原因主要是这些感染的临床表现较轻微或非特异性、且病情进展缓慢、特别是易误诊为本身SLE病情的活动或加重，另外激素的应用也掩盖了相应的脑膜刺激等症状。
当然随着临床医生对这个病的认识，及时诊断这方面已有明显提升，但因为SLE和感染治疗矛盾的存在，SLE患者使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗导致感染的风险明显升高，而在确诊新型隐球菌脑膜炎后，治疗的重点应放在抗感染方面。而SLE的治疗又不得不同时兼顾，所以临床医生常在激素的用量和免疫抑制剂的选择上面临极大挑战。
如何及时确诊新型隐球菌脑膜炎？
新型隐球菌脑膜炎临床症状以颅内压增高和脑膜刺激征最为常见，常合并发热，且抗生素及加强免疫抑制治疗效果欠佳，脑脊液检查也可出现异常，但明确诊断有赖于脑脊液培养和血液培养中找到新型隐球菌。
但神经精神症状、发热等往往也是SLE的常见表现，故这些病人易被误诊为中枢狼疮，临床还须注意与化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎等鉴别。
鲍教授多年前针对这个病提出的诊断要点仍非常适用于临床：
诊断要点
01慢性或亚急性起病；
02病程中出现发热，不能用SLE活动来解释；
03有头痛、神经精神症状或脑膜刺激征等临床表现；
04CSF生化提示感染性变化；
05CSF涂片或真菌培养发现隐球菌。
在不同时期如何选择合理的治疗方案？
新型隐球菌脑膜炎的治疗主要包括降低颅压和抗真菌两个方面，一旦确诊应尽快给予抗真菌治疗，降低患者死亡率。
目前世界卫生组织推荐的治疗方案
◎诱导期2周，两性霉素B去氧胆酸盐0.7~1mg/(kg·d)+氟胞嘧啶mg/(kg·d)；
◎巩固期8周，氟康唑~mg/d；
◎维持期，氟康唑mg/d。
◎改善预后的关键在及时的诊断，尽早、足量、足疗程的用药。
综上所述SLE合并新型隐球菌脑膜炎相对少见，但一旦合并存在，病情常比较危重。在临床诊疗中，当SLE患者出现中枢神经系统病变时，除考虑狼疮脑病，还要警惕颅内感染的可能。
参考文献：
[1]鲍春德，季宏，顾越英，陈顺乐.系统性红斑狼疮合并隐球菌脑膜炎(附二例报道及文献复习)[J].中华风湿病学杂志,,1(1).
[2]陈盼，孙飞，朱剑，张江林.系统性红斑狼疮并发新型隐球菌脑膜炎1例报道[J].解放军医学院学报,，38（4）:-.
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